Консультация врача: 8 905 950 30 03, 8 903 931 10 35

Место общей гипертермии в адъювантной терапии меланомы

Меланома кожи относится к иммуночуствительным опухолям, о чем свидетельствуют и нередкие случаи спонтанной регрессии первичной опухоли, и частое наличие мощной лимфоидной инфильтрации опухолевой ткани, и прогрессирование процесса на фоне снижения иммунитета, и единственный на сегодня эффективный режим иммунотерапии рекомбинантными интерферонами.

Может ли общая гипертермия, являясь признанным иммуномодулирующим подходом, применяться в качестве адъювантной терапии в комбинированном лечении меланомы кожи?

Меланома представляет собой агрессивную злокачественную опухоль, образующуюся в результате трансформации меланин-продуцирующих клеток (меланоцитов и меланобластов), преимущественно, в коже. Существует ряд отличающихся друг от друга клинически и гистологически типов меланомы, включая смешанные и неклассифицируемые формы, однако большинство случаев этого онкологического заболевания представлены двумя формами меланомы кожи – поверхностной распространенной меланомой и узелковой меланомой. Первый тип опухоли образуется в результате восходящего внутриэпидермального распространения злокачественных меланоцитов и характеризуется наличием фазы горизонтального внутриэпидермального роста, в ходе которого образуется чаще атипично окрашенное пятно, медленно эволюционирующее в бляшку. Узловатая меланома характеризуется очень короткой фазой горизонтального роста, сменяющегося агрессивно протекающей фазой вертикального (экзофитного) роста с образованием интенсивно окрашенного коричнего-черного, часто изъязвленного узелка, выступающего вверх над поверхностью кожи. Вместе эти две формы меланомы ответственны за подавляющее большинство (80%) случаев первичной меланомы, в то время как все внекожные формы меланомы объединяют лишь 5 % случаев [Evidence and interdisciplinary consense based German guidelines: diagnosis and surveillance of melanoma. Garbe et al., 2007].

Меланома является не слишком часто встречаемой опухолью, представляющей собой лишь 10% из всех опухолей кожи (по данным Всемирной Организации Здравоохранения, в год в мире происходит около от 2 до 3 миллионов случаев не связанного с меланомой рака кожи, и лишь 132.000 случаев меланомы). При этом, она ответственна за 80% смертей, приходящихся на эту группу опухолей, что, в особенности, связано с ее высокой способностью вызывать не только регионарные лимфогенные метастазы, но в значительно большей степени развитие отдаленных метастазов в различных тканях и внутренних органах. Cовременные эпидемиологические исследования указывают на рост заболеваемости меланомой кожи в разных странах, в том числе и в России, указывая в качестве главного фактора рост суммарного времени облучения в ультрафиолетовой части спектра, скорее всего, связанный с длительным пребыванием на солнечном свете в рекреационных целях (Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение // РМЖ. 2003. №11. С. 658. Оригинальная статья опубликована на сайте РМЖ [Русский медицинский журнал].

Подавляющее большинство случаев меланомы (~90%) диагностируется на стадии первичной опухоли без каких-либо признаков метастазирования. При постановке клинического диагноза пользуются правилом ABCD для оценки асимметрии образования (А – asymmetry), неровности края образования (B –border irregularity), неоднородности окраски (C – color inhomogeneity) и диаметра образования (D – diameter > 5 мм), а применение дерматоскопии позволяет на 30% улучшить точность постановки клинического диагноза. Также проводится рентгенография или компьютерная томография грудной клетки и УЗИ периферических лимфоузлов, органов брюшной полости и малого таза, хотя ценность этих методов исследования остается неоднозначной и подвергается справедливой критике. Так, использование лучевых методов диагностики оказывается неэффективным для установления распространенности заболевания при первичной меланоме, да и при ведении пациентов с прооперированной первичной меланомой большинство случаев рецидива выявляется при самообследовании или клиническом осмотре специалистом. Однако такие обследования предлагается проводить в любом случае, поскольку они позволяют незамедлительно установить различные анатомические аномалии у пациента (например, наличие кист в печени) и в дальнейшем корректно отдифференцировать их от возникающих метастазов [Evidence and interdisciplinary consense based German guidelines: diagnosis and surveillance of melanoma. Garbe et al., 2007.].

В основу гистопатологического исследования положены определение максимальной толщины опухоли по Бреслоу и уровня инвазии опухоли в нижележащие слои дермы по Кларку, который предложил методику микростадирования местной меланомы кожи, основывающуюся на ее анатомическом строении и хорошо коррелирующую с возможным прогнозом для пациента. При этом выделяются 5 стадий: на стадии 1 опухоль остается в пределах эпидермиса, на стадиях 2 и 3 сначала прорастая в сосочковый слой дермы, а потом полностью его захватывая, на стадии 4 проникая в ретикулярный слой дермы, а на стадии 5 – в жировую клетчатку. Схожий принцип стадирования, только использующий данные по глубине залегания соответствующих слоев дермы и подкожной клетчатки, лежит в основе стадирования опухоли по глубине прорастания по Бреслоу, которая является самым информативным показателем в оценке прогноза. Как видно из приведенной иллюстрации, прогнозы десятилетней выживаемости, определяемые по этим двум показателям, оказываются схожими, и указывают на значительное увеличение риска для пациента при 3 стадии инвазии или прорастании опухоли на глубину более 1.5 мм.

Дополнительно, в гистопатологическое исследование включаются наличие изъязвления, спонтанной регрессии, микросаттелитных и транзиторных метастазов, а при наличии метастазов в регионарные лимфоузлы – определение количества пораженных лимфоузлов и прорастание их капсулы. Все эти показатели позволяют уточнить стадию заболевания, что особенно важно, поскольку выживаемость больных после хирургического удаления первичной меланомы и регионарных лимфоузлов напрямую связана со стадией болезни и вовлеченностью лимфатической системы (Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение // РМЖ. 2003. №11. С. 658. Оригинальная статья опубликована на сайте РМЖ [Русский медицинский журнал].

На основании клинико-патологических данных выделяют четыре группы больных, имеющих различную степень риска умереть от этого заболевания:

  1. Больные с IV стадией развития заболевания с наличием отдаленных метастазов, степень риска очень высокая > 80%;
  2. Больные с наличием регионарных метастазов (III стадия) или при толщине первичной опухоли более 4 мм (IIb- IIc), степень риска высокая ~50-80%;
  3. Больные с толщиной первичной опухоли 2.0-4.0 мм (стадии IIa IIb), степень риска промежуточная ~15-50%;
  4. Больные с толщиной первичной опухоли менее 2.0 мм (стадии I-IIa), степень риска низкая >15%/

Во главу угла при лечении меланомы специалистами ставится правильное и своевременное хирургическое лечение. Так, при иссечении первичного очага опухоли на ранних стадиях развития стойкое излечение может быть достигнуто у большинства (80–90%) больных. Современные клинические исследования позволили определить разумную наименьшую ширину иссечения первичной опухоли (~ 2.0 см от края), отказавшись от более травмирующих операций. В свою очередь, уже начавшееся внедрение в России метода биопсии «сторожевого» лимфоузла для диагностики регионарных микрометастазов позволит со временем отказаться и от проведения травматических профилактических лимфодиссекций [Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных меланомой кожи. Алиев М.Д. и др. Москва. 2014].

Современные подходы к лечению меланомы кожи в зависимости от стадии заболевания:

  • 1 стадия. Хирургический;
  • 2 стадия. Хирургический, адъювантное лечение;
  • 3 стадия. Хирургический, адъювантное лечение;
  • 4 стадия. Системное лечение, циторедуктивная хирургия.

Согласно современным представлениям, больные с поверхностными формами опухоли могут быть излечены хирургически и не нуждаются ни в каком дополнительном профилактическом лечении, отчасти еще и потому, что методы такой адъювантной терапии на сегодняшний день несовершенны. В то же время, применение таких методов у больных с отдаленными метастазами уже запоздало, и они нуждаются в интенсивной химиотерапии, возможности и эффективность которой в отношении метастатической меланомы признаются специалистами крайне ограниченными. А вот больным с промежуточным и высоким риском рецидива и метастазирования заболевания адъювантное лечение является, несомненно, показанным. Тактика активного адъювантного лечения таких больных особенно оправдывается тем фактом, что в России, по данным специалистов РОНЦ им. Блохина [Г.Ю.Харткевич, А.С.Вихрова, М.В.Родионова, И.В.Самойленко. 2010], средняя толщина первичной меланомы у мужчин и женщин представляет, соответственно, 5.6 мм и 5.4 мм. Это степень запущенности онкологического процесса, при которой частоты метастазов в регионарные лимфоузлы и отдаленных метастазов превышают 50%. Разумеется, при таких рисках и специалисты, и пациенты склонялись бы в сторону более активного профилактического лечения (при его разумной безопасности), если бы такие схемы были бы в арсенале лечащего врача.

На сегодня единственным таким режимом является иммунотерапия препаратами рекомбинантных интерферонов. В частности, длительное лечение малыми (иммуномодулирующими) дозами (3-5 млн. МЕ) интерферона a снижает риск метастазирования и улучшает показатели безрецидивной выживаемости на ранних, локальных стадиях меланомы. Но и у пациентов с более неблагоприятным прогнозом (IIb и III стадий) применение средне-малых доз интерферонов (5-10 млн. МЕ) также является обоснованным. Высокодозные интерфероновые режимы, обладающие, по мнению исследователей, антипролиферативным потенциалом, позволяют улучшить общую и безрецидивную выживаемость при лечении пациентов с повышенным риском метастазирования, но и токсичность таких схем является исключительно высокой (до 75% пациентов сталкиваются с побочными эффектами, требующими снижения дозы или прерывания лечения).

Это поднимает обоснованный вопрос – может ли общая гипертермия, являясь признанным иммуномодулирующим подходом, применяемым также и в качестве циторедуктивной терапии, и в комбинированном лечении различных форм онкологии [Wust P, Hildebrandt B, Sreenivasa G, et al. Hyperthermia in combined treatment of cancer. The Lancet Oncology 2002; 3(8):487–497], оказаться эффективной в качестве адъювантного режима при меланоме? В пользу этого предположения говорит то, что меланома кожи относится к одним из весьма иммуночуствительных новообразований. Об этом свидетельствуют и нередкие случаи спонтанной регрессии первичной опухоли, и частое наличие мощной лимфоидной инфильтрации опухолевой ткани, и прогрессирование процесса на фоне снижения иммунитета. В частности, указывается, что у пожилых пациентов именно отсутствие или слабость противоопухолевого иммунного ответа определяет снижение общей и безрецидивной 5-летней выживаемости при меланоме [Tumor-infiltrating lymphocyte response in cutaneous melanoma in the elderly predicts clinical outcomes. Grotz T.E. et al., 2013. Melanoma Res. 23(2), 132-137., doi: 10.1097/CMR.0b013e32835e5880]. Не последним аргументом является и то, что единственной эффективной формой адъювантной терапии меланомы является иммунопрофилактика рекомбинантными интерферонами.

В свою очередь, рядом исследователей отмечается положительное влияние гипертермии на противоопухолевый иммунный ответ за счет стимуляции целого ряда иммунологических механизмов – в первую очередь, усиления хоуминга иммунокомпетентных клеток при повышении температуры (в том числе, усиления лимфоцитарной инфильтрации в опухоли), активации представления антигенов дендритными клетками в присутствии белков теплового шока, синергии противоопухолевого действия цитокинов (интерлейкина-2 и интерферонов) и гипертермии. В целом, как указывается, воздействие на опухоли температурами выше 42.5оС нередко приводит к редукции первичной опухоли, часто сопровождаясь объективным усилением иммунного ответа у пациента [Effects of Local and Whole Body hyperthermia on Immunity. GF Baronzio et al “Hyperthermia in Cancer Treatment: A Primer”. Springer. USA. 2006. p.247-275].

К сожалению, данных об эффективности применения гипертермии различных модальностей при лечении меланомы не так много. Во первых, разумеется, следует упомянуть метод перфузии / химиотерапевтической перфузии изолированной конечности, являющийся признанным подходом терапии транзитирующих метастазов при меланоме конечности, позволяющим добиться высоких уровней объективного ответа (45% полных и 48% частичных ответов) [Hyperthermic Isolated Limb Perfusion. MD Simone and M.Vaira. “Hyperthermia in Cancer Treatment: A Primer”. Springer. USA. 2006. p.208-217].

Также, проводившееся Европейским обществом гипертермической онкологии (ESHO) в середине 1990-х гг. исследование роли гипертермии в качестве адъювантной терапии в дополнение к лучевой терапии, указывало на положительный эффект гипертермии (46% положительных ответов на комбинированную терапию против 28% при использовании лучевой терапии) [Hyperthermia as an adjuvant to radiation therapy of recurrent or metastatic malignant melanoma. A multicentre randomized trial by the European Society for Hyperthermic Oncology. Overgaard J. et al. Int J Hyperthermia. 12(1): 3-20. PMID: 8676005]. Еще одно небольшое ретроспективное исследование местной/региональной гипертермии и системной радиохимиотерапии, проведенное в 2003 г. в Австрии, продемонстрировало эффективность этого подхода в контроле местных неоперабельных форм меланомы (34% случаев полной ремиссии, 40% — частичной ремиссии, 13% — стабилизация процесса) [Efficacy of superficial and deep regional hyperthermia combined with systemic chemotherapy and radiotherapy in metastatic melanoma. Richtig E. et al., 2003. J Dtsch Dermatol Ges 1(8): 635-642. PMID: 16296154]. Можно упомянуть и о исследовании комбинированной химиотерапии алкилирующим агентом мефаланом и общей гипертермии, проводившимся на рубеже тысячелетий Национальным институтом рака и Университетом Висконсина в Мэдисоне. Публиковались и более ранние ретроспективные клинические исследования в Джефферсоне [PMID 8416885] и Индиане [PMID 2128438] в США, посвященные комбинированной лучевой/гипертермической терапии запущенных форм меланомы.

С другой стороны, на связь интенсивности лимфоидной инфильтрации с активностью метастазирования при меланоме указывается специалистами по этому заболеванию. Также и ряд экспериментальных работ, посвященных животной (мышиной) модели меланомы, свидетельствует о повышении метастатического потенциала этой опухоли под действием гипертермии [REGIONAL LYMPH NODE AND PULMONARY METASTASES AFTER LOCAL HYPERTHERMIA OF MELANOMAS IN C57BL/6 MICE. Nathanson SD et al. 1987. Int J Oncology.. Vol. 13, pp. 243-249]. Таким образом, определенные опасения по поводу безопасности применения гипертермии при меланоме могут возникать и требуют их внимательного обсуждения.

Во всяком случае, наш собственный опыт ведения пациентов с меланомой кожи с помощью профилактической (адъювантной) общей гипертермии, полученный в клинике Сибирского НИИ гипертермии свидетельствуют о целесообразности проведения 3 – 6 сеансов Общей Управляемой Гипертермии Высокого уровня в год при обеспечении безопасности процедуры. Учитывая сравнительно редкую встречаемость меланомы и крайнюю запущенность её в России, накопление материала по этому вопросу может занять много времени. Мы будем информировать сообщество о промежуточных результатах исследования.

Авторы текста: доктор Чересиз Сергей Владимирович, доктор Иванов Георгий Владимирович

Читайте также:

Как работает гипертермия?